Un estudio de referencia publicado en Journal of Clinical Oncology ha presentado un ecosistema basado en criterios moleculares que promete mejorar de forma sustancial la atención de las personas con leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), un cáncer hematológico raro y agresivo que afecta principalmente a población de edad avanzada. El nuevo sistema combina una nueva clasificación de la enfermedad con una herramienta pronóstica avanzada y un sistema de apoyo a la toma de decisiones clínicas basado en inteligencia artificial.

El trabajo, desarrollado por la alianza internacional CMML Prognostic Scoring System Alliance (iCPSS Alliance), utilizó datos de más de 3.500 casos procedentes de múltiples centros de todo el mundo y contó con la coautoría del Dr. Francesc Solé, la Dra. Laura Palomo, la Dra. Blanca Xicoy y la Dra. Lurdes Zamora, del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC) y del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona. Sus aportaciones en datos genómicos y clínicos fueron esenciales para el desarrollo y la validación del estudio.

Una enfermedad difícil de encajar en una clasificación precisa

La LMMC es una neoplasia mieloide rara situada en la frontera biológica entre los síndromes mielodisplásicos y las enfermedades mieloproliferativas, una dualidad que durante años ha dificultado su diagnóstico, estratificación del riesgo y tratamiento. Su evolución clínica es muy variable y difícil de predecir: algunas personas permanecen estables durante años, mientras que otras progresan rápidamente a una leucemia mieloide aguda (LMA).

Aunque la caracterización genómica de la LMMC ha avanzado de forma notable, durante más de dos décadas las decisiones clínicas (incluida la cuestión clave de si y cuándo proceder con un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, la única terapia potencialmente curativa) se han basado en herramientas pronósticas con información molecular limitada. Este estudio busca cambiar esta situación.

Un mapa molecular de la LMMC y una nueva escala pronóstica a su medida

El equipo de investigación analizó datos genómicos y clínicos de 3.013 personas incluidas en una cohorte retrospectiva de entrenamiento y validó posteriormente los hallazgos en una cohorte prospectiva de 516 casos. Mediante técnicas de agrupamiento no supervisado aplicadas a 43 genes, se identificaron nueve clases moleculares de LMMC biológica y clínicamente diferenciadas. Estas abarcan desde subtipos con evolución favorable, definidos por mutaciones en factores de splicing y con una supervivencia global media superior a ocho años, hasta categorías de alto riesgo con una supervivencia mediana ligeramente superior a un año y tasas muy elevadas de transformación a LMA, impulsadas por la inactivación bialélica de TP53 o por mutaciones características de la LMA, como NPM1 y FLT3.

A partir de esta taxonomía, el consorcio desarrolló y validó el International CMML Prognostic Scoring System (iCPSS), una nueva escala pronóstica que integra mutaciones en nueve genes junto con parámetros hematológicos ya establecidos. En todos los principales desenlaces clínicos evaluados, el iCPSS demostró una capacidad de discriminación pronóstica superior a la de los modelos de riesgo existentes, permitiendo estratificar a la población estudiada en cinco grupos con diferencias muy marcadas en supervivencia.

De forma especialmente relevante, más de la mitad de los casos fueron reclasificados al aplicar el iCPSS en lugar del estándar molecular actual (CPSS-mol). Con la nueva estratificación, el 35 % pasó a categorías de menor riesgo y el 20 % a categorías de mayor riesgo, lo que demuestra que el nuevo sistema capta información clínicamente significativa que las herramientas previas no identificaban.

Una nueva herramienta para abordar una de las decisiones más complejas en la LMMC: cuándo trasplantar

Decidir si una persona con LMMC debe someterse a un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos y, sobre todo, en qué momento hacerlo, es una de las cuestiones más trascendentes y debatidas en el manejo de esta enfermedad. Hacer la intervención demasiado pronto puede exponer a riesgos innecesarios relacionados con el tratamiento; hacerla demasiado tarde puede hacer perder la oportunidad de aplicar una terapia potencialmente curativa.

El sistema de apoyo a la decisión basado en el iCPSS mejoró sustancialmente esta valoración. Entre las 829 personas trasplantadas incluidas en la cohorte retrospectiva, recibir el procedimiento dentro del intervalo temporal óptimo recomendado por el iCPSS se asoció a una ganancia potencial de supervivencia mediana de 2,2 años en comparación con quienes fueron trasplantadas fuera de dicha ventana (P < 0,001). En esta simulación, el sistema modificó la recomendación terapéutica respecto al enfoque previo basado en CPSS-mol: en el 27,4 % de los casos pasó de aconsejar un trasplante diferido a una indicación inmediata, mientras que en el 36,6 % ocurrió lo contrario. Este cambio sustancial podría tener un impacto directo en la evolución clínica individual.

Además, se implementó una plataforma de aprendizaje federado que permite a las instituciones participantes perfeccionar el modelo de forma colaborativa utilizando datos del mundo real sin necesidad de centralizar información individual, cumpliendo así con los estándares actuales de gobernanza y privacidad de datos y manteniendo la herramienta actualizable conforme surja nueva evidencia.

La contribución del IJC

La participación del IJC a este estudio de referencia refleja el liderazgo consolidado del instituto en la caracterización genómica de las neoplasias mieloides. El Dr. Francesc Solé, del Grupo de Síndromes Mielodisplásicos del IJC, aportó su valiosa experiencia en genómica y datos clínicos para la construcción y validación de la taxonomía molecular de la LMMC y del sistema de puntuación iCPSS. Por su parte, las doctoras Laura Palomo, Blanca Xicoy y Lurdes Zamora, del Servicio de Hematología Clínica del Hospital Germans Trias i Pujol, contribuyeron con cohortes clínicas esenciales y experiencia especializada en el manejo de personas con LMMC, garantizando que las herramientas desarrolladas estuvieran fundamentadas y fueran aplicables a la práctica clínica real.

Su participación pone de manifiesto la capacidad del IJC para realizar aportaciones de alto impacto en proyectos internacionales colaborativos sobre enfermedades hematológicas raras.

Un nuevo marco para la investigación en cánceres raros

“La LMMC ha sido durante mucho tiempo una de las neoplasias mieloides más difíciles de manejar porque las herramientas clínicas disponibles no lograban reflejar adecuadamente su heterogeneidad biológica”, afirma el autor de correspondencia, el Dr. Matteo Giovanni Della Porta. “Este ecosistema, que integra la taxonomía molecular, el iCPSS y el sistema de apoyo a la decisión, ofrece por primera vez un marco integral, sustentado biológicamente y directamente aplicable en la práctica asistencial”.

La puntuación iCPSS está disponible a través de una calculadora web de acceso libre, con capacidad integrada para gestionar datos genéticos incompletos, lo que facilita su adopción en centros que no disponen de secuenciación de nueva generación integral. Las autoras y autores subrayan que tanto la taxonomía molecular como el sistema pronóstico están concebidos para servir como marco de referencia en el diseño de ensayos clínicos en LMMC, una enfermedad en la que los enfoques tradicionales se han visto limitados por la marcada heterogeneidad biológica de las poblaciones estudiadas.

Publicación

Lanino L, et al. (including Solé F, Palomo L, Xicoy B, Zamora L — IJC/Hospital Germans Trias i Pujol). "Molecular-Based Ecosystem to Improve Personalized Medicine in Chronic Myelomonocytic Leukemia." Journal of Clinical Oncology, 2026. DOI: 10.1200/JCO-25-02116