Los síndromes mielodisplásicos (MDS) son un grupo de trastornos hematológicos caracterizados por una hematopoyesis ineficaz que afecta a uno o más linajes de células mieloides: glóbulos rojos, plaquetas o algunos glóbulos blancos. En más del 30% de los casos, los pacientes con MDS desarrollan leucemia mieloide aguda secundaria (sLMA), un tipo de cáncer mucho más agresivo y con resultados particularmente desfavorables.

Las mejores opciones de tratamiento para muchos pacientes con MDS de alto riesgo no elegibles para un trasplante de células madre de médula ósea -los que evolucionan con mayor frecuencia a sLMA-, son los análogos de nucleósidos azacitidina (AZA) y decitabina. Sin embargo, la respuesta a estos tratamientos es parcial, con menos del 50% de los pacientes mostrando una respuesta positiva y solo un 10% de respuesta completa. A la luz de estos números, se necesitan con urgencia mejores opciones para mejorar la respuesta a los medicamentos.

En una publicación reciente en Nature Communications, miembros de un equipo dirigido por el Dr. Marcus Buschbeck desde el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, muestran que la actividad de AZA podría mejorarse enormemente al combinarse con la inhibición de CBP, una acetiltransferasa de histonas y coactivador transcripcional, y de la proteína p300, estrechamente relacionada. Este hallazgo es relevante, ya que la pérdida natural de p300 en un tumor se asocia comúnmente con la progresión de la enfermedad. Además, los datos muestran que esta mejora es exclusiva para AZA pero no se produce en combinación con decitabina, probablemente debido a los efectos ARN-dependientes de AZA.

Otro hallazgo importante y sorprendente del estudio fue que la inhibición de CBP/p300 reduce drásticamente la síntesis de proteínas. Esto podría explicar la sensibilidad dependiente de AZA, ya que esta, pero no decitabina, se incorpora preferentemente al ARN y también reduce la síntesis de proteínas. Por tanto, ambos fármacos convergen en limitar la síntesis de proteínas hasta un punto que no es tolerable para las células cancerosas.

En conjunto, los hallazgos publicados apuntan al desarrollo de una próxima generación de inhibidores de CBP/p300 con características mejoradas, para ser utilizados en tratamientos combinatorios con AZA como una nueva opción terapéutica para pacientes diagnosticados con MDS de alto riesgo, que carecen de opciones de tratamiento alternativas.

Artículo de referencia:

Diesch, J., Le Pannérer, MM., Winkler, R. et al. “Inhibition of CBP synergizes with the RNA-dependent mechanisms of Azacitidine by limiting protein synthesis” Nat Commun 12, 6060 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-26258-z