Les síndromes mielodisplàstiques (MDS) són un grup de trastorns hematològics caracteritzats per una hematopoesi ineficaç que afecta un o més llinatges de cèl·lules mieloides: glòbuls vermells, plaquetes o alguns glòbuls blancs. En més del 30% dels casos, els pacients amb MDS desenvolupen leucèmia mieloide aguda secundària (sLMA), un tipus de càncer molt més agressiu i amb resultats particularment desfavorables.

Les millors opcions de tractament per a molts pacients amb MDS d'alt risc, no elegibles per a un trasplantament de cèl·lules mare de medul·la òssia, -els que evolucionen amb major freqüència a sLMA- són els anàlegs de nucleòsids azacitidina (AZA) i decitabina. No obstant això, la resposta a aquests tractaments és parcial, amb menys del 50% dels pacients mostrant una resposta positiva i només un 10% de resposta completa. A la llum d'aquests números, es necessiten amb urgència millors opcions per millorar la resposta als medicaments.

En una publicació recent a Nature Communications, membres d'un equip dirigit pel Dr. Marcus Buschbeck des de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, mostren que l'activitat d’AZA podria millorar enormement al combinar-se amb la inhibició de CBP, una acetiltransferasa d’histones i coactivador transcripcional, i de la proteïna p300, estretament relacionada. Aquesta troballa és rellevant, ja que la pèrdua natural de p300 en un tumor s'associa comunament amb la progressió de la malaltia. A més, les dades mostren que aquesta millora és exclusiva per a AZA però no es produeix en combinació amb decitabina, probablement a causa dels efectes ARN-dependents d’AZA.

Una altra troballa important i sorprenent de l'estudi va ser que la inhibició de CBP/p300 redueix dràsticament la síntesi de proteïnes. Això podria explicar la sensibilitat dependent d’AZA, ja que aquesta, però no decitabina, s'incorpora preferentment a l'ARN i també redueix la síntesi de proteïnes. Per tant, tots dos fàrmacs convergeixen en limitar la síntesi de proteïnes fins a un punt que no és tolerable per a les cèl·lules canceroses.

En conjunt, les troballes publicades apunten el desenvolupament d'una propera generació d'inhibidors de CBP/p300 amb característiques millorades, per a ser utilitzats en tractaments combinatoris amb AZA com una nova opció terapèutica per a pacients diagnosticats amb MDS d'alt risc, que no tenen opcions de tractament alternatives.

Article de referència:

Diesch, J., Le Pannérer, MM., Winkler, R. et al. “Inhibition of CBP synergizes with the RNA-dependent mechanisms of Azacitidine by limiting protein synthesis” Nat Commun 12, 6060 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-26258-z