El grupo de investigación de Biología de las células madre, leucemia del desarrollo e inmunoterapia, dirigido por Pablo Menéndez, estudia el origen del desarrollo, así como el proceso de elaboración tanto genético como epigenético de la Leucemia Linfoblástica Aguda de Células B, o B-ALL, en bebés de hasta 1 año, en el marco del proyecto ERC-CE (GA 64903). Menéndez y su equipo tienen especial interés en los pacientes que presentan reordenamientos o translocaciones cromosómicas del gen de la leucemia de linaje mixto (MLL), que se ha demostrado que ocurren en estadíos prenatales.

La leucemia infantil con reordenamientos de MLL sigue representando un evento atípico asociado con pronósticos desfavorables. El entorno de mutaciones genéticas de los bebés B-ALL es el más silencioso de todos los cánceres secuenciados hasta la fecha. Entre los pacientes que tienen la translocación t(4;11)+, aquellos que expresan el derivado conocido como AF4-MLL se asocian con un mejor resultado clínico.

Pablo Menéndez y su grupo han investigado cuál es el panorama genómico más común para definir un mejor o peor pronóstico. Los principales logros alcanzados hasta la fecha con el trabajo de este proyecto han sido la detección de asociaciones relevantes de MLL con otros genes. Los estudios en muestras primarias y modelos de enfermedades han revelado que la expresión del derivado recíproco AF4-MLL subyace en la firma del gen HOX observada en las leucemias t(4;11)+. Las únicas mutaciones secundarias recurrentes en el lactante B-ALL se encuentran en K/N-Ras y no tienen ningún impacto clínico, pero están asociadas a la infiltración del Sistema Nervioso Central (SNC).

Se ha profundizado, además, en el papel del antígeno NG2. Este antigeno es específico de las leucemias de reordenamiento MLL, juega un papel crucial en la migración de células leucémicas, y se enriquece para las células que se infiltran en el SNC. NG2 representa una diana terapéutica prometedora cuando se combina con la quimioterapia de inducción estándar, ya que el bloqueo de NG2 induce la salida de los blastos leucémicos a la sangre periférica, donde se vuelven más vulnerables a la quimioterapia.

En otra etapa de este proyecto, los estudios de transcriptoma de metiloma del genoma completo en una gran cohorte de pacientes revelaron vulnerabilidades en las células cancerígenas en el lactante B-ALL de MLL. Hasta finales de 2020, el grupo de Menéndez completará el análisis de los datos del metiloma y realizará la validación de dianas funcionales.