Un grupo de variantes genéticas que modifican la unión de algunas proteínas en las células inmunes, también se encuentran en personas con alto riesgo de sufrir ciertas enfermedades autoinmunes, según una nueva investigación.

Biola Javierre, investigadora principal del grupo "Organización 3D de la cromatina" del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, junto con compañeros del Wellcome Sanger Institute y del MRC London Institute of Medical Sciences (LMS), encontraron que algunas variantes genéticas que alteran la capacidad de unión de la proteína PU.1 en neutrófilos, también están asociadas a la susceptibilidad de padecer enfermedades autoinmunes.

Este nuevo estudio, publicado en la prestigiosa revista internacional Nature Communications (16 de abril de 2.021), parte de una investigación previa llamada BLUEPRINT. BLUEPRINT, un macroproyecto europeo finalizado el 2016, reveló como la variación en las características y el número de las células sanguíneas puede afectar el riesgo de una persona a desarrollar enfermedades complejas, tales como enfermedades del corazón o enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, artritis reumatoide, asma, enfermedad celíaca o diabetes tipo 1.

Esta nueva investigación ha proporcionado nuevos detalles sobre los mecanismos que explican cómo la variabilidad genética afecta la PU.1 y los neutrófilos, y ha proporcionado a los investigadores un listado de genes candidatos que serían de interés para futuras investigaciones, a fin de saber si tienen un efecto causal en el desarrollo de la autoinmunidad.

Anteriormente, BLUPERINT realizó estudios de asociación a gran escala del genoma (GWAS) para investigar qué diferencias genéticas estaban relacionadas con los cambios en las células sanguíneas y si éstas tenían un vínculo con la enfermedad. Si bien la metodología GWAS es una herramienta poderosa para identificar regiones del genoma asociadas a enfermedades humanas, no analiza los tipos de células específicas, lo que dificulta la relación entre la variabilidad genética y las alteraciones funcionales que se observan en tejidos complejos, formados por varios tipos de células.

En esta nueva investigación, los científicos del Wellcome Sanger Institute, el MRC London Institute of Medical Sciences (LMS) y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, combinaron datos anteriores de GWAS con el análisis funcional en profundidad de neutrófilos - un tipo de célula inmune que constituye el 80 por ciento de los glóbulos blancos del cuerpo.

Una vez analizados los datos, descubrieron que las variantes genéticas asociadas a un mayor riesgo de sufrir enfermedades autoinmunes también tienen un impacto en la unión de una determinada proteína en los neutrófilos, conocida como PU.1. Algunas variantes genéticas hacían que la PU.1 no pudiera unirse al ADN de los neutrófilos, lo que provocaba cambios posteriores en la expresión génica y el comportamiento de los neutrófilos.

Si bien hay que continuar la investigación para ver si este cambio en la capacidad de la unión PU.1 provoca directamente ciertas enfermedades autoinmunes, los nuevos resultados proporcionan una comprensión más detallada del impacto de algunas variantes genéticas sobre las células del cuerpo. Además, los investigadores han conseguido un listado de genes candidatos, cuyo estudio podría dar más información sobre las causas genéticas de las enfermedades autoinmunes.

La doctora Biola-María Javierre, coautora senior del trabajo y jefe de grupo en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, asegura que "Es crucial entender los mecanismos celulares si queremos comprender bien el impacto de estos en las enfermedades. En nuestro caso, cómo las variantes genéticas afectan a la capacidad de unión de la PU.1, que continúa modulando la expresión génica de los neutrófilos, podría ser vital para entender el papel que tienen los mismos en determinadas enfermedades autoinmunes ".

El doctor Mikhail Spivakov, coautor senior y jefe de grupo en el MRC London Institute of Medical Sciences (LMS), añade que "A través de esta investigación, hemos proporcionado una lista de los mejores genes candidatos que creemos que necesitan una investigación posterior. Saber dónde mirar, con más detalle, nos acerca un paso más hacia la comprensión completa de los diferentes genes asociados a la biología de los neutrófilos y las enfermedades inmunitarias ".

La profesora Nicole Soranzo, coautora senior y jefe del Centro de Genómica del Human Technopole, en Italia, y también jefe de grupo senior del Sanger Institute, explica que "Una investigación como ésta, que integra estudios genéticos a gran escala con análisis funcionales, nos proporciona datos esenciales que amplían nuestra comprensión de cómo las diferencias en el genoma y el epigenoma humano interactúan para causar enfermedades comunes devastadoras. Nuevas investigaciones basadas en este conocimiento ayudarán a buscar nuevas vías para tratar estas afecciones ".

Publicación:

Biola-Maria Javierre, Mikhail Spivakov, and Nicole Soranzo, et al. (2021) “Genetic perturbation of PU.1 binding and chromatin looping at neutrophil enhancers associates with autoimmune disease”. Nature Communications. DOI:10.1038/s41467-021-22548-8.