Un grup de variants genètiques que modifiquen la unió d’algunes proteïnes en les cèl·lules immunes, també es troben en persones amb alt risc de patir certes malalties autoimmunes, segons una nova investigació.

Biola Javierre, investigadora principal del grup “Organització 3D de la cromatina” de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, juntament amb companys del Wellcome Sanger Institute i de l’MRC London Institute of Medical Sciences (LMS), van trobar que algunes variants genètiques que alteren la capacitat d’unió de la proteïna PU.1 en neutròfils, també estan associades a la susceptibilitat de patir malalties autoimmunitàries.

Aquest nou estudi, publicat a la prestigiosa revista internacional Nature Communications (16 d'abril de 2021), parteix d'una investigació prèvia anomenada BLUEPRINT. BLUEPRINT, un macroprojecte europeu finalitzat el 2016, va revelar com la variació en les característiques i el nombre de les cèl·lules sanguínies pot afectar el risc d’una persona de desenvolupar malalties complexes, com ara malalties del cor o malalties autoimmunitàries. Per exemple, artritis reumatoide, asma, malaltia celíaca o diabetis tipus 1.

Aquesta nova investigació ha proporcionat nous detalls sobre els mecanismes que expliquen com la variabilitat genètica afecta la PU.1 i els neutròfils, i ha proporcionat als investigadors un llistat de gens candidats que serien d’interès per a futures investigacions, per tal de saber si tenen un efecte causal en el desenvolupament de l’autoimmunitat.

Anteriorment, BLUPERINT va realitzar estudis d'associació a gran escala del genoma (GWAS) per investigar quines diferències genètiques estaven relacionades amb els canvis en les cèl·lules sanguínies i si aquestes tenien un vincle amb la malaltia. Si bé la metodologia GWAS és una eina poderosa per identificar regions del genoma associades a malalties humanes, no analitza els tipus de cèl·lules específiques, cosa que dificulta la relació entre la variabilitat genètica i les alteracions funcionals que s’observen en teixits complexos, formats per diversos tipus de cèl·lules.

En aquesta nova investigació, els científics del Wellcome Sanger Insitute, l’MRC London Institute of Medical Sciences (LMS) i l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, van combinar dades anteriors de GWAS amb l’anàlisi funcional en profunditat de neutròfils - un tipus de cèl·lula immune que constitueix el 80 per cent dels glòbuls blancs del cos.

Un cop analitzades les dades, van descobrir que les variants genètiques associades a un major risc de patir malalties autoimmunes també tenen un impacte en la unió d’una determinada proteïna en els neutròfils, coneguda com a PU.1. Algunes variants genètiques feien que la PU.1 no pogués unir-se a l'ADN dels neutròfils, cosa que provocava canvis posteriors en l'expressió gènica i el comportament dels neutròfils.

Per bé que cal continuar la recerca per veure si aquest canvi en la capacitat de la unió PU.1 provoca directament certes malalties autoimmunes, els nous resultats proporcionen una comprensió més detallada de l’impacte d’algunes variants genètiques sobre les cèl·lules del cos. A més, els investigadors han aconseguit un llistat de gens candidats, l’estudi dels quals podria donar més informació sobre les causes genètiques de les malalties autoimmunes.

La doctora Biola-Maria Javierre, coautora sènior del treball i cap de grup a l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, assegura que “És crucial entendre els mecanismes cel·lulars si volem comprendre bé l’impacte d’aquests en les malalties. En el nostre cas, com les variants genètiques afecten la capacitat d’unió de la PU.1, que continua modulant l’expressió gènica dels neutròfils, podria ser vital per entendre el paper que tenen els aquests en determinades malalties autoimmunes ".

El doctor Mikhail Spivakov, coautor sènior i cap de grup al MRC London Institute of Medical Sciences (LMS), afegeix que “A través d’aquesta investigació, hem proporcionat una llista dels millors gens candidats que creiem que necessiten una investigació posterior. Saber on mirar, amb més detall, ens acosta un pas més cap a la comprensió completa dels diferents gens associats a la biologia dels neutròfils i a les malalties immunitàries ”.

La professora Nicole Soranzo, coautora sènior i cap del Centre de Genòmica del Human Technopole, a Itàlia, i també cap de grup sènior del Sanger Institute, explica que “Una investigació com aquesta, que integra estudis genètics a gran escala amb anàlisis funcionals, ens proporciona dades essencials que amplien la nostra comprensió de com les diferències en el genoma i l’epigenoma humà interactuen per causar malalties comunes devastadores. Noves investigacions basades en aquest coneixement ajudarà a cercar noves vies per a tractar aquestes afeccions ".

Publicació:

Biola-Maria Javierre, Mikhail Spivakov, and Nicole Soranzo, et al. (2021) “Genetic perturbation of PU.1 binding and chromatin looping at neutrophil enhancers associates with autoimmune disease”. Nature Communications. DOI:10.1038/s41467-021-22548-8.