Los tratamientos actuales contra los cánceres de la sangre a menudo obtienen buenos resultados de entrada, con remisiones que hacen pensar que la enfermedad podría permanecer controlada. Sin embargo, la tasa de recaída es también muy elevada, poniendo de relieve la necesidad de nuevas terapias. En este sentido, el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras encabeza los esfuerzos internacionales por encontrar nuevas dianas terapéuticas y llevarlas a la práctica clínica.

Con este objetivo, el equipo del Dr. Marcus Buschbeck, jefe del laboratorio de Cromatina, Metabolismo y destino Celular, busca nuevas oportunidades en el contexto de la cromatina, la forma en que la célula almacena la información genética y controla sus funciones.

Las histonas son un grupo de proteínas esenciales para mantener la estructura de la cromatina y la estabilidad del genoma. La alteración de la cromatina es una de las características clave del cáncer y, en efecto, se sabe que mutaciones en las histonas contribuyen a la aparición de algunos tipos de cánceres de la sangre. Así, el estudio de estas proteínas ofrece una vía para explorar nuevos fármacos.

Sin embargo, el hecho de que las histonas sean absolutamente vitales para cualquier célula implica que atacarlas con fármacos sea considerado inviable bajo la asunción de que la terapia causaría efectos secundarios intolerables para los pacientes. Según el Dr. Ari Melnick, director del Instituto Josep Carreras, este hecho "es una lástima, ya que nos priva de la oportunidad de desarrollar nuevas medicinas contra este mecanismo tan importante en la aparición de los cánceres de la sangre".

Lejos de perder la esperanza, el Dr. Buschbeck ha identificado a un subgrupo minoritario de proteínas histonas, la familia macroH2A, como un objetivo terapéutico prometedor. Investigación previa del propio laboratorio y otros ha determinado que la familia macroH2A está implicada en la aparición de la Leucemia Mieloide Aguda, una enfermedad que suma cerca de dos mil nuevos casos cada año y que afecta a personas de edad avanzada, con una supervivencia a los cinco años inferior al 20%.

Para determinar si atacar con fármacos a cualquiera de las tres proteínas de la familia macroH2A sería seguro de cara a los pacientes, un equipo de investigadores internacionales encabezados por el Dr. René Winkler ha estudiado las consecuencias de su eliminación en ratones. Los experimentos se llevaron a cabo en colaboración con el Helmholtz Center Munich y la German Mouse Clinic, una instalación capaz de monitorizar más de 500 parámetros fisiológicos de los ratones y detectar hasta el menor efecto del tratamiento experimental.

Los resultados, sorprendentemente, demuestran que la eliminación de estas proteínas no tiene ningún efecto adverso relevante en los modelos animales. La única observación fue la aparición de un principio de disfunción renal fruto de la eliminación de la variante macroH2A1.1. Esta alteración, poco severa, es consecuencia de un cambio metabólico en los ratones que reducen el metabolismo de lípidos para centrarse en el de azúcares. Esta afectación pudo resolverse con pequeñas variaciones en la dieta de los sujetos y en ningún momento puso en peligro su supervivencia.

En conjunto, el equipo de investigación concluye que atacar con fármacos las proteínas de la familia de histonas macroH2A es posible y sería seguro para los pacientes. Estos resultados han llevado a la creación de una nueva línea de investigación en el Instituto Josep Carreras en la que se probarán extensivamente un conjunto de estrategias dirigidas contra macroH2A en el contexto de la leucemia y otros cánceres de la sangre.

Esta investigación ha sido financiada en parte por la Comisión Europea, la Generalitat de Catalunya, el Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania, la German Research Foundation (DFG), el German Center for Diabetes Research, la Fundación La Caixa, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Fundación Internacional Josep Carreras y los American Institutes of Health. No se han utilizado herramientas de IA generativa en la redacción de este texto.

Artículo de referencia: René Winkler et al. “Loss of histone macroH2A1.1 causes kidney abnormalities secondary to a change in nutrient metabolization”. Sci. Adv., Vol 11, Issue 43. https://doi.org/10.1126/sciadv.adz1242