La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad de larga duración en la que el sistema inmunitario ataca por error la capa protectora que rodea las células nerviosas, conocida como vaina de mielina. Esto provoca daños en los nervios y discapacidad progresiva. Los tratamientos actuales, como los inmunosupresores, ayudan a reducir estos ataques dañinos, pero también debilitan el sistema inmunitario en general, dejando a los pacientes vulnerables a las infecciones y al cáncer. Los científicos están explorando ahora una terapia más específica utilizando un tipo de células inmunitarias especiales, llamadas células dendríticas tolerogénicas (tolDCs), que se obtienen de los mismos pacientes.

Las TolDCs pueden restablecer el equilibrio inmunitario sin afectar a las defensas naturales del cuerpo. Sin embargo, dado que una característica distintiva de la EM es precisamente la disfunción del sistema inmunitario, la eficacia de estas células para el autotrasplante podría verse comprometida. Por lo tanto, es esencial comprender mejor cómo afecta la enfermedad al material de partida para esta terapia celular antes de poder aplicarla.

En este estudio, publicado en la prestigiosa Journal of Clinical Investigation, los investigadores examinaron monocitos CD14+, células dendríticas maduras (mDCs) y células dendríticas tolerogénicas tratadas con vitamina D3 (VitD3-tolDCs) de pacientes con EM que aún no habían recibido tratamiento, así como de individuos sanos. Los ensayos clínicos (NCT02618902 y NCT02903537), liderados en España por la Dra. Cristina Ramo y la Dra. Eva Martínez Cáceres (Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol), están diseñados para evaluar la eficacia de las células dendríticas VitD3-tolDC, que están cargadas con antígenos de mielina para ayudar a "enseñar" al sistema inmunológico a dejar de atacar al sistema nervioso. Este enfoque es innovador, ya que utiliza las propias células inmunes del paciente, modificadas para inducir tolerancia inmunológica, en un esfuerzo por tratar la naturaleza autoinmune de la EM.

El estudio, dirigido por la Dra. Eva Martínez-Cáceres y el Dr. Esteban Ballestar (Instituto Josep Carreras), con Federico Fondelli como primer autor, encontró que las células inmunes de los pacientes con EM (monocitos, precursores de las tolDC) tienen una firma "proinflamatoria" persistente, incluso después de ser transformadas en VitD3-tolDC, el tipo de célula terapéutica real. Esta firma hace que estas células sean menos efectivas en comparación con las derivadas de individuos sanos, perdiendo parte de sus beneficios potenciales.

Utilizando metodologías de investigación de última generación, los investigadores identificaron una vía, conocida como el receptor de hidrocarburos arílicos (AhR), que está vinculada a esta respuesta inmunitaria alterada. Al utilizar un fármaco modulador de AhR, el equipo pudo restaurar la función normal de las células dendríticas VitD3-tolDC de pacientes con EM, in vitro. Curiosamente, se descubrió que el dimetilfumarato, un fármaco para la EM ya aprobado, imitaba el efecto de la modulación de AhR y restauraba la eficacia total de las células, con un perfil de toxicidad más seguro.

Por último, los estudios en modelos animales de EM mostraron que una combinación de VitD3-tolDC y dimetilfumarato produjo mejores resultados que el uso de cada tratamiento por separado. Esta terapia combinada redujo significativamente los síntomas en ratones, lo que sugiere un mayor potencial para el tratamiento de pacientes humanos.

Estos resultados podrían conducir a una nueva opción de tratamiento más potente para la esclerosis múltiple, ofreciendo esperanza a los millones de pacientes en todo el mundo que sufren esta enfermedad debilitante. Este estudio supone un avance significativo en el uso de terapias celulares personalizadas para enfermedades autoinmunes, revolucionando potencialmente el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Esta investigación ha sido financiada en parte por fondos públicos del Gobierno español (ISCIII, FEDER y MICINN) y del programa Horizon de la UE (proyectos INsTRuCT y RESTORE). En la elaboración de este texto no se han utilizado herramientas de IA.

Artículo de referencia: Federico Fondelli, Jana Willemyns, Roger Domenech-Garcia, Maria José Mansilla, Gerard Godoy-Tena, Anna G, Ferreté-Bonastre, Alex Agúndez-Moreno, Silvia Presas Rodriguez, Cristina Ramo-Tello, Esteban Ballestar and Eva Martínez-Cáceres. “Targeting aryl hydrocarbon receptor functionally restores tolerogenic dendritic cells derived from patients with multiple sclerosis”. J Clin Invest. 2024. https://www.jci.org/articles/view/178949