La proteína MYC es una vieja conocida de los oncólogos. Como factor de transcripción fundamental, MYC controla la expresión de un gran número de genes, muchos de los cuales participan en la proliferación y diferenciación celular. No hace falta decir que se trata de vías celulares muy sensibles, que deben estar cuidadosamente controladas. No es de extrañar, pues, que la sobreexpresión de MYC, por cualquier causa, conduzca a la sobreactivación de vías genéticas proliferativas, lo que resulta en transformación celular y malignidad. Muchos tipos de cáncer muestran una desregulación de MYC, como el linfoma de Burkitt y los carcinomas de cuello uterino, colon, mama, estómago y pulmón.

Sin embargo, la historia es un poco más complicada. MYC tiene un socio, llamado MAX, y ambas proteínas deben dimerizarse -unirse la una con la otra- para que MYC funcione. Estudios anteriores habían descrito que la ausencia de MAX anula por completo la actividad de MYC pero, sorprendentemente, se ha descubierto que algunos cánceres de pulmón son defectivos para MAX, lo que sugiere una forma alternativa de aparición del cáncer en estos tumores.

MYC se ha estudiado extensamente en el pasado, pero el papel de MAX en el cáncer de pulmón aún está en discusión. En un estudio reciente, publicado en la revista estadounidense especializada Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), un grupo de científicos dirigido por la Dra. Montse Sanchez-Cespedes abordó este tema en particular. Así, y para asegurarse de que funcionaban en condiciones realistas, utilizaron células cancerosas cultivadas de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) defectivos para MAX obtenidas directamente de pacientes, en lugar de líneas celulares en las que se hubiese retirado la proteína o inactivado el gen MAX artificialmente. La Dra. Sanchez-Cespedes, líder del grupo de Genética del Cáncer del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, coordinó un equipo formado por científicos del Instituto de Investigación Vall d'Hebrón (VHIO), el Centro de Supercomputación de Barcelona (BSC-CNS) y la Universidad de Utah, Salt Lake City. La investigación cuenta, además, con el apoyo y financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).

Sus resultados mostraron que el CPCP defectivo para MAX tenía características neuroendocrinas (tipo ASLC1 o NEUROD1), como los cánceres promovidos por MYC. Pero, como se esperaba, la ausencia de MAX efectivamente impedía la actividad de MYC. ¿Cómo podrían estar activas las mismas vías genéticas sin MYC? La respuesta fue MGA, una proteína central en el complejo represivo ncPRC1.6. La actividad de este complejo, de la familia Polycomb, promueve una conformación cerrada de la cromatina, inactivando eficazmente grandes regiones del genoma. En cierto modo, es lo opuesto a la actividad normal de MYC.

Resulta que MGA también se une a MAX, compitiendo efectivamente con MYC en condiciones normales, para establecer el complejo ncPRC1.6. La ausencia de MAX no anula la formación del complejo represivo, que permanece funcional, pero su actividad se reduce significativamente, como muestra la presente publicación. Bajo esta luz, pues, los científicos se inclinan hacia una represión ineficaz como causa de malignidad en tumores CPCP deficientes para MAX. Apoya esta idea la observación de que la recuperación artificial de la función MAX en estas células condujo a una actividad normal del complejo ncPRC1.6, induciendo la promoción de programas de expresión génica de diferenciación celular.

Como conclusión, los resultados muestran que MAX se comporta como un supresor de tumores, previniendo la actividad maligna de MGA. Su ausencia favorece el crecimiento tumoral, contribuyendo al desarrollo de CPCP de tipo neuroendocrino.

Referencia:

"MAX-mutant small cell lung cancers exhibit impaired activities of MGA-dependent non-canonical polycomb repressive complex”

Paula Llabata, Manuel Torres-Diz, Antonio Gomez, Laureano Tomas-Daza, Octavio A. Romero, Joaquim Grego-Bessa, Pere Llinas-Arias, Alfonso Valencia, Manel Esteller, Biola M. Javierre, Xiaoyang Zhang, Montse Sanchez-Cespedes

PNAS September 14, 2021 118 (37) e2024824118; https://www.pnas.org/content/118/37/e2024824118