El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC por sus siglas en inglés) es el tipo más común de cáncer de pulmón, que es la principal causa de muerte por cáncer y representa aproximadamente 1,8 millones de muertes por año en todo el mundo. Desde el punto de vista molecular, muchos tumores de NSCLC muestran un equilibrio aberrante entre la actividad de los genes que promueven la progresión del cáncer (llamados oncogenes) y los genes que la evitan (genes supresores de tumores). Entre ellos, destacan SIRT7 y ARF.

El Dr. Alessandro Ianni es investigador senior en el Laboratorio de Biología de la Cromatina del Instituto Josep Carreras, dirigido por el Dr. Alejandro Vaquero, y cuenta con el apoyo de la prestigiosa beca Marie Skłodowska-Curie. El grupo lleva mucho tiempo estudiando SIRT7, conocido por su amplia gama de funciones. SIRT7 actúa como un oncogén en el NSCLC, ya que cantidades elevadas de SIRT7 están relacionadas con la expansión celular y un mal pronóstico general. Por otro lado, ARF es un gen supresor de tumores y su actividad limita el crecimiento tumoral y promueve la muerte celular.

La relación entre SIRT7 y ARF había sido esquiva hasta la publicación de los últimos resultados del Dr. Ianni y el Dr. Braun, donde demuestran que SIRT7 se une directamente a ARF dentro del núcleo de la célula in vitro e in vivo, evitando su estabilización y, por tanto, promoviendo su degradación. Este contacto ocurre en un área especializada del núcleo, llamada nucléolo, e involucra una tercera proteína, la nucleofosmina (NPM), encargada de estabilizar ARF.

El trabajo ha sido desarrollado por el equipo científico en colaboración con la Universidad de Vic (Barcelona) y la Universidad Nankai (China). Los resultados del estudio, publicado recientemente en la prestigiosa revista PNAS, la revista oficial de la Academia Nacional de Ciencias de USA., mostraron una activación reducida de otros genes supresores de tumores debido a la menor concentración de ARF. Por el contrario, la actividad oncogénica de SIRT7 desequilibra efectivamente la célula hacia la progresión del cáncer. Estos resultados se han obtenido en modelos celulares y células tumorales implantadas en ratones (xenoinjertos), todavía lejos de las aplicaciones clínicas.

Además, los investigadores descubrieron que la simple inactivación de SIRT7 solo tenía un efecto limitado sobre la degradación de ARF, lo que significa que para mantener altos los niveles de ARF en las células de NSCLC, era necesario reducir definitivamente la cantidad de SIRT7, no solo su actividad como se había sugerido en publicaciones anteriores como una posible oportunidad terapéutica.

En general, este podría ser un estudio de gran trascendencia, ya que no sólo revela los mecanismos que conducen a la tumorigénesis mediada por SIRT7 en el NSCLC (el contacto directo con ARF, que compite con NPM), sino que también apunta hacia una posible intervención terapéutica en forma de fármacos capaces de reducir los niveles de SIRT7, en lugar de centrarse en sus inhibidores, algo que podría impactar significativamente en el tratamiento del cáncer de pulmón en el futuro.

Artículo de referencia: “SIRT7 promotes lung cancer progression by destabilizing the tumor suppressor ARF” Poonam Kumari, Shahriar Tarighi, Eva Fuchshuber, Luhan Li, Irene Fernández-Duran, Meilin Wang, Joshua Ayoson, Jose Manuel Castelló-García, Andrés Gámez-García, Maria Espinosa-Alcantud, Krishnamoorthy Sreenivasan, Stefan Guenther, Mireia Olivella, Rajkumar Savai, Shijing Yue, Alejandro Vaquero, Thomas Braun and Alessandro Ianni June 13, 2024121 (25). https://doi.org/10.1073/pnas.2409269121