La inflamación se desencadena por el sistema inmunitario y forma parte de la respuesta natural del organismo a lesiones o enfermedades. Sin embargo, recientemente se ha visto que la inflamación anormal es un sello distintivo de patologías que no se habían relacionado intrínsecamente con el sistema inmunitario. Es el caso de varias enfermedades neurológicas, de las que cada vez son mayores las pruebas de su estado neuroinflamatorio desregulado.

Las principales células inmunitarias del Sistema Nervioso Central (SNC) se denominan microglías, que pueden considerarse los macrófagos residentes del cerebro. Son, por lo tanto, las encargadas de desencadenar la inflamación en el cerebro, cuando esta es necesaria. Además, la microglía forma parte de una amplia red de mecanismos esenciales para el buen funcionamiento del cerebro, como la remodelación de la conectividad sináptica y la mielinización. Sin embargo, cuando se expone a estímulos nefastos, la microglía pasa de una forma alargada y ramificada en reposo a un estado ameboide activado, unido a un fenotipo proinflamatorio general potenciado.

Las primeras pruebas con análisis masivo proponían un mecanismo en el que la proinflamación se consideraría neurotóxica pero, con la aparición de las tecnologías single-cell, aumentó significativamente la comprensión de las modificaciones transcriptómicas en enfermedades neurodegenerativas. Esta mejor comprensión condujo a la descripción del fenotipo de microglía asociada a enfermedades (DAM, en sus siglas en inglés), que ha servido como criterio de referencia de la desregulación de la microglía en patologías. Sin embargo, la escalabilidad del análisis single-cell de la microglía seguía siendo un reto, ya que sólo representa el 5% de las células cerebrales humanas, lo que dificulta la caracterización de subpoblaciones más pequeñas con fenotipos más específicos.

Un equipo de investigación dirigido por el Dr. Esteban Ballestar, del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, ha desarrollado una herramienta para superar esta limitación: el Atlas de Microglía Humana (HuMicA), compuesto por 90.716 células mieloides y puesto a disposición como recurso público. Según el Dr. Ricardo Martins-Ferreira, autor principal del estudio, “el HuMicA ayuda a esclarecer el papel de la microglía en enfermedades, pero también a comprender mejor la biología de la propia microglía. La firma DAM es insuficiente para comprender plenamente el comportamiento de la microglía en enfermedades, y los estudios a gran escala permiten desglosarla en subpoblaciones más específicas y detalladas. Consideramos que las contribuciones del HuMicA en este campo no acaban aquí, ya que pretendemos que la comunidad lo utilice como fuente abierta”.

El estudio que dio lugar al HuMicA es una colaboración con la Dra. Ariadna Laguna, del Instituto de Investigación Vall d'Hebron, el Dr. Paulo Pinho e Costa, de la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas de la Universidad de Oporto, y la Dra. Elisabetta Mereu, del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras. Se ha publicado recientemente en la reconocida revista Nature Communications y es el resultado de un análisis integrado de datos RNA-seq single-cell de microglía humana en seis patologías: la enfermedad de Alzheimer, el trastorno del espectro autista, la epilepsia, la COVID-19, enfermedades de los cuerpos de Lewy (incluida la enfermedad de Parkinson) y la esclerosis múltiple, en comparación con controles sanos.

Los resultados revelan nueve subpoblaciones, lo que demuestra que la microglía existe bajo la forma de grupos de células transcripcionalmente distintos. Una de ellas mostró una firma asociada al fenotipo DAM acoplado al metabolismo lipídico (GPNMB-high Lipo.DAM) y se expandía en la enfermedad de Alzheimer y en la esclerosis múltiple. Las pruebas experimentales corroboran parte de los resultados y plantean de la relevancia de esta población en otras enfermedades.

La principal conclusión del estudio subraya la relevancia de la subpoblación GPNMB-high, más evidente en la enfermedad de Alzheimer, pero relevante también en otras enfermedades. El Dr. Esteban Ballestar, autor principal del estudio, confía en que “la firma Lipo.DAM pueda esclarecer la influencia de la microglía en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y pueda servir como referencia para el desarrollo de terapias inmunológicas para el tratamiento de estas enfermedades del SNC”.

Esta investigación ha recibido financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación (MICINN), la Generalitat de Catalunya a través de AGAUR, el Gobierno de España a través de ISCII-FEDER, la Fundação para a Ciência e Tecnologia, ITR - Laboratory for Integrative and Translational Research in Population Health. No se han utilizado herramientas de IA generativa para la elaboración de esta noticia.

Artículo de referencia: Ricardo Martins-Ferreira, Josep Calafell-Segura, Bárbara Leal et al. (2024). “The Human Microglia Atlas (HuMicA) Unravels Changes in Disease-Associated Microglia Subsets across Neurodegenerative Conditions”. Nature Communications. https://www.nature.com/articles/s41467-025-56124-1