En las últimas décadas, la práctica clínica ha visto como la aparición de tecnologías de análisis molecular sofisticaba el diagnóstico de muchas enfermedades, especialmente del cáncer hematológico. Recientemente, se ha abierto el debate sobre si la secuenciación masiva del genoma enterrará los métodos clásicos de diagnóstico genético del cáncer hematológico, como por ejemplo el análisis del cariotipo, basada en la observación microscópica de los cromosomas por parte de personal altamente especializado.

El Dr. Francesc Solé, líder del grupo de Síndromes Mielodisplásicos y coordinador del Campus Can Ruti del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, la Dra. Mar Mallo, líder de la Unidad de Microarrays del Instituto, y la Dra. Isabel Granada, jefa del Laboratorio de Citogenética del Servicio de Hematología del ICO Badalona, han encabezado un equipo internacional para dar su visión y ofrecer alternativas. Lo publican este mes en la revista Blood, líder en investigación hematológica.

Hablamos con el Dr. Solé y la Dra. Mallo para que nos expliquen cómo avanza el debate (Las respuestas incluyen las impresiones complementarias de los dos investigadores, de forma indistinta).

¿Hay un debate científico sobre cuáles son las técnicas más adecuadas para el diagnóstico?

Los citogenetistas llevamos años oyendo esto de “dejarás de hacer cariotipos” y nosotros siempre respondemos que hay espacio para todo el mundo. No se trata tanto de que una tecnología sustituya a otra, si no de como de elegir la mejor en cada situación. Por ejemplo, en la leucemia mieloide crónica, asociada al cromosoma Philadelphia (translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22), no tiene sentido secuenciar: con un cariotipo lo tienes diagnosticado en muy poco tiempo y a bajo coste.

Pero la secuenciación puede dar más información. ¿No sería útil saberla?

En términos de diagnóstico, en el caso de la leucemia mieloide crónica, una vez tienes el diagnóstico ya sabes qué tratamiento tienes que dar al paciente. Para detectar alteraciones genéticas con NGS (secuenciación de nueva generación), hace falta bastante tiempo y un esfuerzo bioinformático muy grande. Dado que, hoy en día, el tratamiento sería el mismo, la rapidez al proporcionarlo gana mucho peso en la balanza, especialmente en patologías agudas que no pueden esperar. En este caso, el exceso de información es contraproducente y los árboles no te dejan ver el bosque.

Así, ¿la secuenciación masiva pierde de vista alteraciones grandes del genoma, el bosque, en favor de pequeños detalles, los árboles?

Sí, la información estructural del genoma se pierde al secuenciar, puesto que para hacerlo se “tritura” todo el DNA, se lee en pequeños fragmentos y después se vuelve a montar. Pero si un fragmento ha cambiado de lugar, es difícil saberlo. Estas alteraciones, que no implican pérdida o ganancia de información genética, son muy importantes para el funcionamiento de las células porque pueden activar o desactivar elementos importantes de control, iniciando un proceso canceroso. Dicho esto, la secuenciación es una metodología muy útil para ver alteraciones puntuales, mutaciones que afectan a uno o pocos nucleótidos y también para ver ganancias o pérdidas de material, pero hoy en día tiene algunas limitaciones para detectar cambios estructurales.

El artículo del New England Journal of Medicine insinúa que la citogenética tiene los días contados en favor de la secuenciación. ¿Por eso decidisteis responder?

No queríamos que los hematólogos se quedaran con el mensaje de que podían olvidarse de la citogenética y que ahora sólo tocaba secuenciar. No, la secuenciación es una buena técnica, que da mucha información, pero de momento es complementaria a la citogenética y seguramente lo será aún durante muchos años.

Sin embargo, algunos de sus autores son referentes internacionales…

Justamente, si esta visión pasaba a ser la norma de criterio diagnóstico a nivel internacional, muchos países donde las técnicas de secuenciación todavía no están implementadas, sobre todo debido a su elevado coste, se verían incapaces de diagnosticar adecuadamente sus pacientes. Nosotros decimos que, de momento, la citogenética continúa siendo muy válida, es rápida, tiene un bajo coste y se puede hacer en todos los hospitales del mundo.

¿Tan complicado es lo que proponen?

Ahora mismo, en España, hay pocos centros donde se secuencie en cinco días. Técnicamente es posible, pero su análisis bioinformático y la elaboración de un informe aplicado al diagnóstico de los pacientes requiere de más tiempo. En algunos países asiáticos o latinoamericanos, sería impensable.

¿Qué acogida ha tenido vuestro artículo, publicado en la revista Blood?

En general, nuestros colegas citogenetistas están satisfechos y creen que nuestro artículo ayudará a valorar las técnicas clásicas como por ejemplo el análisis del cariotipo, la FISH o la observación citológica al microscopio. Pero el artículo no es solo una oda a la técnica, sino que va más allá y busca contextualizar el uso de cada metodología de acuerdo con sus pros y contras. El objetivo siempre es determinar un diagnóstico que pueda iniciar un tratamiento eficaz. La revista Blood es referente en el campo de la hematología y, gracias a este artículo, los hematólogos, que son los que solicitan los estudios a llevar a cabo por un correcto diagnóstico de los pacientes, reforzarán el concepto de que la citogenética es y seguirá siendo útil en este contexto en el que parece que solo se habla de las tecnologías ómicas.

¿Y cuál es vuestra propuesta en este contexto?

Hoy en día, en la mayoría de los casos, la citogenética es útil para proporcionar un diagnóstico inicial que permita empezar un tratamiento. Esto es muy importante de cara al paciente oncológico. A partir de aquí, las técnicas moleculares permiten profundizar en las alteraciones particulares del tumor y refinar este tratamiento de forma personalizada. La presencia de determinadas mutaciones, por ejemplo, pueden ser indicativas de una mala respuesta a un tratamiento en particular.

¿Es factible, este modelo?

Todavía falta mucha investigación para saber cuáles son las características moleculares más importantes en cada tumor. De saberlas, podríamos buscarlas de forma específica y ganar tiempo. Aquí las empresas tecnológicas tienen mucho trabajo que hacer, porque ahora mismo necesitas profesionales especializados en bioinformática para llevar a cabo el análisis. Si consiguen automatizarlo, puede haber el cambio de paradigma que defendemos.

El tiempo dirá si, al final, las técnicas clásicas acaban siendo sustituidas por las nuevas metodologías moleculares. De momento, parece que todavía tienen cuerda para rato, pero la investigación avanza a pasos de gigante y la irrupción de la inteligencia artificial lo puede precipitar todo. Afortunadamente, tenemos buenos profesionales como el Dr. Solé y la Dra. Mallo que se asegurarán de que, si hay transición, ésta sea siempre en beneficio de los y las pacientes.

Artículo de referencia:

Yassmine M. N. Akkari, Linda B. Baughn, Adrian M Dubuc, Adam C Smith, Mar Mallo, Paola Dal Cin, María Díez-Campelo, Marta S Gallego, Isabel Granada, Detlef Thomas Haase, Brigitte Schlegelberger, Irma Slavutsky, Cristina Mecucci, Ross L. Levine, Robert P Hasserjian, Francesc Sole, Brynn Levy, Xinjie Xu; “Guiding the Global Evolution of Cytogenetic Testing for Hematologic Malignancies”. Blood 2022; blood.2021014309. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2021014309