Un equipo internacional de investigación ha demostrado por primera vez que un subtipo específico de linfoma difuso de células B grandes (LBDCG), el cáncer de la sangre más frecuente en adultos, es significativamente más letal en mujeres que en hombres. Este hallazgo cuestiona ideas asentadas durante décadas sobre el comportamiento de estos tumores.

El estudio ha sido liderado por el laboratorio del Prof. Ari Melnick, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, junto con los laboratorios de la Dra. Wendy Béguelin, de la New York University Grossman School of Medicine, y del Dr. Leandro Venturutti, de la University of British Columbia. Además de identificar la base biológica de esta disparidad, el estudio también señala una clase de fármacos ya existente que podría beneficiar de forma específica a las pacientes mujeres.

El LBDCG afecta cada año a cientos de miles de personas en todo el mundo. Aunque los resultados clínicos son muy variables entre pacientes, hasta ahora no se había considerado el sexo como un factor determinante en la supervivencia en esta enfermedad. Al analizar datos de cerca de 5.000 pacientes procedentes de 14 estudios independientes, el equipo de investigación observó que las mujeres cuyos tumores presentan alteraciones simultáneas en dos genes, SPEN y NOTCH2, tenían un riesgo de mortalidad más de cuatro veces superior al de los hombres con las mismas mutaciones. El Dr. Benedikt Pelzer, primer autor del estudio, lo explica:

“Cuando observamos que las mujeres evolucionaban mucho peor que los hombres con estas mutaciones específicas, supimos que teníamos que entender el porqué. Y lo que encontramos fue inesperado: la clave estaba en el propio cromosoma X”.

Dr. Benedikt Pelzer, primer autor, Weill Cornell Medicine.

La explicación se encuentra en una de las diferencias más fundamentales entre la biología masculina y femenina. Las mujeres poseen dos copias del cromosoma X, y una de ellas permanece normalmente inactivada de forma permanente, un proceso controlado en parte por el gen SPEN. Sin embargo, cuando SPEN está alterado junto con NOTCH2, esa inactivación se vuelve inestable. Como consecuencia, genes del cromosoma X supuestamente inactivos comienzan a activarse, entre ellos TLR7, un gen que cuando está sobreactivado favorece la supervivencia de las células tumorales. En los hombres, que solo poseen un cromosoma X, este mecanismo simplemente no puede producirse.

El equipo de investigación comprobó además que este fenómeno no depende de las hormonas femeninas. El efecto se mantuvo en modelos animales incluso tras la extirpación de los ovarios, lo que confirma que la vulnerabilidad está determinada por los propios cromosomas, un concepto realmente novedoso en la comprensión de cómo el sexo influye en la biología del cáncer.

“A menudo, se han atribuido las diferencias entre sexos en el cáncer al estilo de vida o a las hormonas. Este estudio demuestra que la biología puede ser fundamentalmente distinta entre hombres y mujeres a nivel molecular, y que estas diferencias pueden pasar desapercibidas si no se buscan de forma específica”.

Dr. Leandro Venturutti, coautor correspondiente, BC Cancer Research Institute / University of British Columbia, Vancouver.

El hallazgo tiene implicaciones terapéuticas inmediatas. La sobreactivación de la vía de TLR7 que impulsa el crecimiento tumoral en pacientes mujeres puede bloquearse mediante inhibidores de IRAK, una clase de fármacos que ya se encuentran en desarrollo clínico para otras enfermedades. En experimentos de laboratorio y modelos animales, estos fármacos resultaron significativamente más eficaces para eliminar células tumorales femeninas que masculinas. Asimismo, un modelo tumoral derivado directamente de una paciente con LBDCG respondió favorablemente, con una reducción significativa del crecimiento a lo largo del tratamiento. La combinación del inhibidor de IRAK con la quimioterapia estándar potenció aún más el efecto, lo que podría permitir reducir las dosis de quimioterapia, algo especialmente relevante en pacientes de edad avanzada, que son quienes desarrollan esta enfermedad con más frecuencia.

“Los inhibidores de IRAK ya están en ensayos clínicos. Por ello, el camino desde estos resultados a su traducción en una opción terapéutica para las pacientes es más corto de lo habitual en la investigación oncológica, y es algo que nos urge especialmente”.

Dra. Wendy Béguelin, coautora correspondiente, Weill Cornell Medicine / New York University Grossman School of Medicine, Nueva York.

El estudio también aporta una nueva perspectiva sobre el origen de este cáncer. Hasta ahora se pensaba que este subtipo de LBDCG se originaba en los centros de respuesta activa del sistema inmunitario. Sin embargo, los nuevos datos sugieren que podría originarse a partir de un tipo celular que se acumula con la edad y la exposición a infecciones, y que está estrechamente asociado a enfermedades autoinmunes. Esto podría explicar por qué la enfermedad es más frecuente en pacientes de edad avanzada que podrían haber tenido una condición precursora no detectada durante años.

“Este trabajo redefine el papel del cromosoma X, que pasa de ser un elemento pasivo a un factor clave en la biología del cáncer en mujeres. Junto con la identificación de una diana terapéutica, supone un auténtico cambio de paradigma y un argumento sólido para incorporar el sexo biológico como variable estándar en el diseño de ensayos clínicos en oncología.”

Prof. Ari M. Melnick, coautor correspondiente, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (España) y profesor Gebroe de Hematología/Oncología en el Weill Cornell Medicine.

Sobre el estudio

El estudio titulado “SPEN loss drives extra-follicular diffuse large B cell lymphoma with female-specific lethality and TLR pathway therapeutic vulnerabilities” ha sido liderado por el Dr. Benedikt Pelzer. En él han participado equipos de investigación del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), el Weill Cornell Medicine, el BC Cancer Research Institute, el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, la Universidad de Pensilvania y otras instituciones.

Benedikt Pelzer, et al.; SPEN loss drives extra-follicular diffuse large B cell lymphoma with female-specific lethality and therapeutic vulnerabilities. Cancer Discovery 2026; https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1458

¿Qué es el LBDCG?

El linfoma difuso de células B grandes es un cáncer de los glóbulos blancos. Es la forma más frecuente de cáncer hematológico en adultos y representa aproximadamente el 30 % de todos los linfomas no Hodgkin. Aunque muchos pacientes responden al tratamiento estándar, en alrededor de un tercio de los casos no se consigue una remisión duradera, por lo que la enfermedad sigue siendo potencialmente mortal.