La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer de la sangre muy agresivo que se caracteriza por la acumulación de células leucémicas inmaduras en la médula ósea, lo que dificulta la producción normal de células sanguíneas sanas. En un nuevo estudio, el equipo del Dr. José Luis Sardina, del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), ha analizado cómo se relacionan dos mecanismos que contribuyen a regular el desarrollo normal de las células sanguíneas: las modificaciones químicas del ADN y la regulación del ARN, la molécula que transporta las instrucciones necesarias para producir proteínas.

Las mutaciones en el gen TET2 son frecuentes en la LMA. Este gen produce una proteína que regula la metilación del ADN, es decir, una modificación química que permite controlar la actividad de los genes sin alterar su secuencia. A este mecanismo se le conoce como regulación epigenética. Aunque se sabe que TET2 desempeña un papel importante en el desarrollo de las células sanguíneas, todavía no se conoce con exactitud cómo regula los programas génicos que determinan la identidad de estas células.

Para profundizar en esta cuestión, el Dr. Aleksey Lazarenkov, primer autor del trabajo, investigó los cambios que experimentan las células durante su diferenciación en macrófagos, un tipo de célula del sistema inmunitario. El equipo cartografió las regiones del ADN en las que actúa TET2 y analizó los patrones de metilación, la actividad génica y la organización del genoma. A partir de estos análisis, identificaron varias regiones reguladoras asociadas a TET2, entre ellas una localizada en el gen AGO2.

La conexión entre la regulación epigenética y el control del ARN durante el desarrollo de las células sanguíneas

El gen AGO2 codifica la proteína AGO2, que participa en un mecanismo conocido como interferencia de ARN. Este proceso ayuda a las células a regular qué ocurre con las moléculas de ARN, por ejemplo, si se degradan o se utilizan para producir proteínas. El equipo descubrió que TET2 se une a regiones reguladoras del gen AGO2, donde contribuye a eliminar marcas de metilación del ADN y favorece su expresión. Este hallazgo muestra cómo la regulación epigenética puede influir en los mecanismos que controlan el ARN.

El equipo de investigación también observó que, al reducir los niveles de AGO2, las células adquirían más rápidamente la identidad de macrófagos y se alteraban procesos relacionados con el crecimiento celular, el metabolismo y la respuesta inflamatoria. Estos resultados sugieren que AGO2 ayuda a coordinar la identidad de las células mieloides con los programas celulares que favorecen su crecimiento, lo que llevó al equipo a investigar si las células leucémicas también dependen de esta proteína.

“Nuestros resultados sugieren que AGO2 ayuda a coordinar la adquisición de la identidad de las células mieloides con los mecanismos que favorecen su crecimiento. Esto nos llevó a preguntarnos si las células leucémicas podrían aprovechar esta función de AGO2, hasta ahora desconocida, para mantener su crecimiento descontrolado”, explica el Dr. Aleksey Lazarenkov, primer autor del estudio.

Implicaciones para la leucemia mieloide aguda

A partir del análisis de bases de datos internacionales de pacientes, el equipo detectó un aumento de la metilación del ADN en una región que regula el gen AGO2 en casos de LMA con mutaciones en TET2. Este hallazgo sugiere que la regulación de AGO2 está alterada en estos pacientes. Además, observaron que tanto la expresión de AGO2 como los patrones de metilación del ADN estaban relacionados con la supervivencia de los pacientes y otras características clínicas. Estos resultados apuntan a que estos parámetros podrían ayudar a evaluar el pronóstico de la enfermedad, aunque serán necesarios más estudios para determinar su utilidad como biomarcadores.

El siguiente paso fue estudiar qué ocurría al reducir los niveles de AGO2 en células leucémicas procedentes de pacientes con LMA. Para ello, el equipo modificó estas células y posteriormente las trasplantó a ratones. Junto al equipo del Dr. Pablo Menéndez, jefe de grupo del Instituto Josep Carreras, comprobaron que las células con niveles reducidos de AGO2 tenían una capacidad mucho menor para iniciar y mantener la leucemia. Estos resultados aportan pruebas funcionales de la contribución de AGO2 al desarrollo de la enfermedad y apuntan a su posible utilidad como diana terapéutica. Sin embargo, todavía se desconoce si actuar sobre esta proteína podría ser seguro o eficaz en pacientes.

“Estos resultados abren nuevas vías para investigar cómo contribuye AGO2 al desarrollo de la leucemia y si esta dependencia podría aprovecharse con fines terapéuticos. Aún es necesario profundizar en los mecanismos implicados y determinar qué relevancia podría tener este descubrimiento para los pacientes”, comenta el Dr. José Luis Sardina, autor sénior del estudio.

La investigación ha contado con financiación de Worldwide Cancer Research, el Gobierno de España, la Generalitat de Catalunya y el Instituto de Salud Carlos III.

Artículo de referencia: Aleksey Lazarenkov et al. TET2-driven activation of AGO2 links epigenetic remodeling to myeloid commitment and leukemia.Sci. Adv.12,eaee5701(2026).DOI:10.1126/sciadv.aee5701