La teràpia ICB, de l’anglès Immune Checkpoint Blockade, ha esdevingut el tractament estàndard per al càncer de pulmó degut als seus resultats, generalment positius. Fins ara, nivells elevats de la proteïna PD-L1 han sigut la principal eina per predir una resposta positiva al tractament. Tot i això, molts tumors de càncer de pulmó tenen nivells inherentment alts d'aquesta proteïna però no responen a la ICB, mentre que d’altres amb nivells baixos de la mateixa proteïna, sí que hi responen. Identificar per endavant quins pacients respondran a aquest tractament podria estalviar un temps valuós i ajudar-los a viure vides més llargues i saludables.

Els tractaments amb ICB inhibeixen l'acció de PD-L1 i la seva parella PD1 per tal d’augmentar l'acció del sistema immunitari contra les cèl·lules tumorals. Aquestes dues proteïnes són part d'un sistema natural per evitar l'autoimmunitat. PD-L1 està típicament present a la membrana de les cèl·lules (incloses les cèl·lules canceroses) i, a través de la interacció amb PD-1, que es troba a les cèl·lules immunitàries, evita una acció excessiva del sistema immunitari, que pot ser perjudicial per a l'organisme. En el context d'un tumor, això fa que el sistema immunitari no destrueixi les cèl·lules canceroses, de manera que el tractament amb ICB intenta bloquejar aquest contacte.

D'altra banda, hi ha tumors que compten amb nivells baixos de PD-L1. Sense aquest truc de limitació immunitària, com eviten l’atac del sistema immunitari? En una publicació recent a la revista científica Cell Reports Medicine, l'equip dirigit per la Dra. Sanchez-Cespedes demostra que molts dels tumors amb baixos nivells de PD-L1 han desenvolupat estratègies genètiques que eviten l'acció de l'interferó gamma contra les cèl·lules tumorals. L'interferó gamma és un potent estimulador de la resposta immunitària secretat per les cèl·lules immunitàries i, en evitar-ne l'acció, les cèl·lules tumorals no poden ser eliminades pel sistema immunitari.

Una d'aquestes estratègies genètiques que es troben a les cèl·lules tumorals és l'activació de l'oncogèn MYC, que dona lloc a una cascada d'esdeveniments que impedeixen l'acció de l'interferó gamma a l'interior de la cèl·lula. Els resultats experimentals mostren que això podria ser un predictor robust i fiable de la resposta als ICB en pacients amb càncer, ja que els tumors amb activació genètica MYC s'associen amb un pitjor pronòstic després del tractament amb ICB.

Aquestes noves troballes podran inspirar nous assaigs clínics per avaluar si l'expressió de MYC pot ser un marcador millor que l'abundància de PD-L1, per així seleccionar pacients que puguin ser tractats amb ICB o tractaments similars i marcar la diferència en el tractament clínic del càncer de pulmó, en el futur proper.

La investigació ha estat un esforç conjunt on han participat investigadors de l'Institut Josep Carreras (IJC-CERCA), la Universitat de Vic, l'Hospital Germans Trias i Pujol i el Centre de Regulació Genòmica (CRG). Ha estat finançat en part pel Ministeri espanyol d'Afers Econòmics i Transformació Digital i l'Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC).

Article de referència:

“MYC activation impairs cell-intrinsic IFNγ signaling and confers resistance to anti-PD1/PD-L1 therapy in lung cancer”

Juan J Alburquerque-Bejar, Pablo Navajas-Chocarro, Maria Saigi, Ana Ferrero-Andres, Juan M Morillas, Andrea Vilarrubi, Antonio Gomez, José L Mate, Ana M Munoz-Marmol, Octavio A Romero, Pedro Blecua, Veronica Davalos, Manel Esteller, Eva Pros, Paula Llabata, Manuel Torres-Diz, Anna Esteve-Codina, Montse Sanchez-Cespedes.

Cell Rep Med. 2023 Apr 5;101006. doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101006. Online ahead of print.